跳动城乡网没有什么东西可以永生，但与体内其他细胞相比，造血干细胞(HSC)的寿命却非常长。造血干细胞是造血细胞，它们产生快速分裂的祖细胞，进而产生数千亿个细胞，以满足输送氧气的红细胞、抗病白细胞和形成血栓的血小板的日常需求。
造血干细胞通常在骨髓内保持休眠状态，但它们具有持续激活和补充血细胞的能力，在生物体的整个生命周期中保持相对年轻的形象。长寿造血干细胞抵御衰老影响的秘诀是什么?由贝勒医学院研究人员领导的团队在《自然细胞生物学》杂志上揭示，HSC中大量产生的亲环蛋白A酶是这些细胞保持再生潜力和避免衰老影响的关键。
干细胞万岁
“细胞衰老的驱动力是已达到其使用寿命终点的蛋白质的积累，”贝勒赫芬顿衰老中心癌症研究助理教授兼CPRIT学者、通讯作者AndréCatic博士说。“随着年龄的增长，蛋白质往往会在细胞内错误折叠、聚集和积累，从而导致性应激，从而破坏细胞功能。”
经行细胞分裂的细胞，如祖细胞，可以通过稀释来处理蛋白质聚集体。另一方面，不经常分裂的长寿命造血干细胞面临错误折叠蛋白质积累和随后的性应激的问题。尽管如此，造血干细胞仍然不受衰老影响。他们是如何做到的呢?
“了解导致HSC衰老的分子机制不仅有助于正常HSC生物学领域的发展，而且可能对癌症治疗具有重要的临床意义，”该研究的共同第一作者LaurenManeix博士说。凯迪克实验室在从事该项目时。
工作中的分子伴侣
先前的研究表明，哺乳动物细胞表达数百种分子伴侣，即保留或改变现有蛋白质三维构象的蛋白质。亲环蛋白是最丰富的分子伴侣之一，与衰老过程有关。然而，此前尚未研究过它们如何影响细胞蛋白质。
通过对小鼠进行研究，研究人员首先表征了HSC的蛋白质含量，并发现亲环蛋白A是一种普遍的伴侣蛋白。进一步的实验表明，衰老的HSC中亲环蛋白A的表达显着降低，并且从基因上消除亲环蛋白A会加速干细胞室中的自然衰老。相比之下，将亲环蛋白A重新引入老化的HSC中可增强其功能。总之，这些发现支持亲环蛋白A是HSC寿命的关键因素。
连接亲环蛋白A、本质无序蛋白和HSC寿命
接下来，研究小组研究了与亲环蛋白A相互作用的蛋白质，以保持其稳定性。“我们发现，富含内在无序区域的蛋白质是伴侣的常见目标，”卡蒂克说。
本质上无序的蛋白质会自然地改变其3D构象，以与不同的蛋白质、核酸或其他分子相互作用。因此，富含内在无序区域的蛋白质通过促进分子之间的特定活性来调节许多细胞过程。
“由于其灵活性，本质上无序的蛋白质本质上容易聚集。亲环蛋白A支持这些蛋白质履行其功能，同时防止它们聚集，”Catic说。
此外，研究结果表明，亲环蛋白A从合成那一刻起就与本质上无序的蛋白质相互作用。“在制造这些蛋白质时，亲环蛋白A确保它们保持适当的构象并维持在足够的水平，”Catic说。“亲环蛋白A的基因缺失会导致干细胞明显缺乏本质上无序的蛋白质。”
Maneix说：“我们的研究首次表明，细胞中产生无序蛋白质和维持蛋白质结构多样性在HSC衰老中发挥着作用。”
共同第一作者PolinaIakova、CharlesG.Lee、ShannonE.Moree、XuanLu、GandharK.Datar、CedricT.Hill、EricSpooner、JordonCKKing、DavidB.Sykes、BorjaSaez、BrunoDiStefano、XiChen、DanielaS.Krause、ErgunSahin、FrancisTFTsai、MargaretA.Goodell、BradfordC.Berk和DavidT.Scadden也对这项研究做出了贡献。
