跳动城乡网自闭症谱系障碍(ASD)包括患者表现出重复行为和社交能力受损的神经发育状况。遗传因素已被证明会影响自闭症谱系障碍的发展。此外，最近的研究表明，参与染色质修饰和基因转录的基因参与了自闭症谱系障碍的发病机制。在参与这一过程的众多基因中，基因KMT2C(赖氨酸甲基转移酶2c)编码H3K4(组蛋白H3赖氨酸4)甲基转移酶复合物的催化单元，已被确定与自闭症和其他神经发育障碍的发展有关。。先前的研究表明，KMT2C的单倍体不足(一种基因的两个拷贝中，只有一个保持功能的情况)是自闭症谱系障碍(ASD)和其他神经发育障碍的危险因素。然而，KMT2C功能丧失突变导致这些情况的分子机制仍不清楚。
为了解决这一知识差距，日本顺天堂大学、日本理化学研究所和东京大学的研究人员旨在于2024年3月26日发表在《分子精神病学》杂志上的一项基准研究中为这些问题提供答案。该研究团队包括来自日本顺天堂大学的TadafumiKato教授。顺天堂大学医学研究生院精神病学和行为科学系、理化学研究所脑科学研究中心的TakumiNakamura博士和AtsushiTakata博士以及东京大学研究生院艺术与科学研究生院TakashiTsuboi教授。
为了深入了解KMT2C在ASD发病机制中的作用，研究小组开发并分析了具有移码突变的基因工程品系小鼠(Kmt2c+/fs)，该突变模拟了KMT2C单倍体不足。然后，他们进行了各种行为分析，观察到突变小鼠表现出较低的社交性、缺乏灵活性、听觉过敏和认知障碍，这些都是与自闭症谱系障碍相关的症状。
接下来，他们进行了转录组和表观遗传分析，以了解在突变小鼠中观察到的分子变化的基础。他们的发现是引人注目的：与ASD风险增加相关的基因在这些突变小鼠中表现出更高的表达。高田博士感叹道：“这有点出乎意料。KMT2C介导H3K4甲基化，这被认为可以激活基因表达，因此KMT2C单倍体不足预计会导致靶基因表达减少。”
为了深入了解他们的发现，研究人员进行了染色质免疫沉淀，这是一种确定DNA上蛋白质与其相互作用的位置的技术。他们发现KMT2C和表现出表达减少的差异表达基因之间存在重叠，这表明KMT2C单倍体不足通过对基因表达的间接影响导致ASD相关的转录组变化。
此外，为了确定对突变小鼠病理变化影响更大的细胞类型，研究人员对新生小鼠大脑进行了单细胞RNA测序。他们观察到，与ASD风险相关的改变基因在未分化的放射状胶质细胞中占主导地位。然而，没有观察到细胞组成的总体变化，这意味着转录组失调不会严重影响细胞命运。
