跳动城乡网最近对一种新型基因编辑技术的试验可将危险的高胆固醇降低高达55%，引发了人们对心血管疾病的新战线的讨论，心血管疾病每年夺去近70万美国人的生命，是美国的首要因。
在美国心脏协会11月会议上的演讲中，总部位于波士顿的VerveTherapeutics宣布了一项1期试验的结果，该试验的10名参与者患有家族性高胆固醇血症，这是一种导致胆固醇极高的遗传性疾病，通常会导致因心血管疾病而过早亡。该治疗使用一种称为碱基编辑的基因编辑技术，对患者肝脏DNA中的单个碱基进行精确的改变。在这种情况下，基因的改变改变了肝脏对低密度脂蛋白(俗称“坏胆固醇”)的处理。
为了解更多信息，《公报》采访了哈佛大学医学院副教授MichelleO'Donoghue学校和布莱根妇女医院McGillycuddy-Logue心脏病学杰出主席。奥多诺霍表示，这一进展在心脏病学界引起了极大的乐观情绪，但由于改变患者DNA所固有的风险，人们的谨慎情绪也随之减弱。
问答
米歇尔·奥多诺霍
公报：这只是初步的第一阶段试验，但结果却令人兴奋。您如何评价该试验的结果?
O&ruo;DONOGHUE：这是在实验室内开发的一个激进概念，看到它被转化为对真人的治疗是一个非凡的飞跃。人们对这项新技术充满热情和乐观，但也有一定的谨慎和担忧。我们仍然需要完全了解这种方法的有效性和安全性。
公报：参与者发生了两种不良事件，一次心脏病发作和一次心脏骤停，其中一次是致命的。最终确定治疗可能不是原因。但此类事件是否反映出人们对安全性和有效性如此关注的原因?
O&ruo;DONOGHUE：这更具概念性。最初的队列中患者太少，无法真正掌握安全性。正如调查人员自己所说，这些人本来就是病得很重的人。在最需要这些疗法的患者中开始研究这些疗法是有意义的——他们的遗传条件使他们的胆固醇水平容易升高，并且已经患有动脉粥样硬化疾病(动脉中脂肪斑块的堆积)。话虽这么说，在没有对照组的情况下，人们不知道治疗是否与心脏病发作或致命的心脏骤停的发生有关。
但我认为这些担忧不仅仅是理论上的。对于许多基因编辑策略来说，本质上是永久改变那个人的DNA。有不同的方法，其中一些被认为是部分可逆的，但尽管如此，这种治疗疾病的策略仍会受到一些怀疑。在早期，这当然是合适的。
“我们需要对接受新型基因编辑疗法的人们进行几年的跟踪，然后才能有信心在更广泛的基础上推荐这些疗法。”
公报：所涉及的基因PCSK9只会增加LDL胆固醇，这一点是否明确?关闭该基因是否有可能在身体其他部位产生意想不到的后果?
O&ruo;DONOGHUE：作为治疗靶点，PCSK9目前已非常成熟。这是药物开发中最优雅的故事之一。法国有些人的胆固醇水平非常高，结果发现他们的PCSK9蛋白存在功能获得性突变。这意味着他们的肝细胞合成的这种蛋白质的水平更高。肝细胞表面有一种重要的LDL受体，因为它可以清除多余的LDL胆固醇，即血液中的“坏”胆固醇。
他们发现PCSK9以肝细胞表面的LDL受体为目标进行降解。因此，如果PCSK9过多，该受体就会开始消失，您就无法清除循环中多余的LDL胆固醇。
科学家们随后发现了相反的情况。有些人携带PCSK9蛋白的功能丧失突变。研究发现，他们的心血管疾病发病率较低，而且似乎并没有以其他异常为代价。
我们还已经有了针对PCSK9的治疗方法、单克隆抗体和小干扰RNA，这些药物之前已被证明是有效的，并且具有非常可接受的安全性。
公报：研究参与者患有家族性高胆固醇血症，这是一种会导致非常严重的健康问题的基因畸变。有一天，这种方法可能会被广泛用于胆固醇轻度升高的人，还是永远只用于最坏的情况?
O&ruo;DONOGHUE：影响这一决定的因素有很多。我们有越来越年轻的人心脏病发作，如果你问他们是否愿意在接下来的几十年里服用降胆固醇药物，或者采取一劳永逸的方法来治疗它，我认为不同的人可能会选择不同的路径。
当然，在我们完全理解永久编辑某人基因的长期安全性之前，人们会对基因编辑持适当程度的怀疑态度。这就是为什么其中一些技术是可逆的是相关的。我们需要对接受新型基因编辑疗法的人们进行几年的跟踪，然后才能有信心在更广泛的基础上推荐这些疗法。
有些人问——尤其是胆固醇——当我们有不太繁重的治疗方法时，为什么我们需要基因编辑方法。但由于担心副作用、成本以及日常依从性的现实，大多数人最终停止了新疗法。即使对于那些最积极的人来说，我们也知道可能会错过服药的情况。
公报：您提到它是可逆的。是因为如果你能用这个技术改变一个基地，你就可以很容易地进去把它改回来吗?
O&ruo;DONOGHUE：这取决于所应用的技术。人们谈论最多的两种基因编辑方法是传统的CRISPR方法，人们将其比作一把剪刀，其中酶在目标点切割两条DNA链。这预计是不可逆转的。
在这种情况下使用的碱基编辑具有可逆的可能性。这就是为什么有些人用它来比喻，它更像是一支铅笔和橡皮，而不是一把剪刀。你在一条DNA链上进行单个碱基的改变，从本质上改变了该基因的拼写。理论上，如果需要，人们可以将其改回来，但这尚未得到证实。
公报：接受治疗的患者痊愈了吗?
O&ruo;DONOGHUE：最终希望他们不再需要降胆固醇药物。根据所提供的信息，他们的胆固醇水平降低了高达55%。
预计这会降低心血管事件的风险，但还有其他途径会导致心血管疾病。因此，当心脏病发作时，这种治疗本身可能不足以让患者防弹。
公报：在全面推出之前，是否还需要经过几年的试验?
O&ruo;DONOGHUE：问题是FDA需要什么才能放心地继续批准。通常，任何药物或研究性疗法都会经过至少三个阶段的临床试验测试。我认为问题在于需要多长时间的随访，因为这与药物不同，如果您停止服用药物，人们预计药物和治疗的效果会相对较快地消失。我们谈论的是DNA的永久性改变，而这些都是相对未知的领域。因此，您需要跟踪某人多长时间才能对安全性充满信心，这将是FDA确定的一个挑战。
此外，就风险/效益而言，基因编辑方法的算术对于不同的疾病状态可能有所不同。对于目前尚无可用疗法的遗传性疾病，尝试一种新的基因编辑方法可能更符合患者的利益，但在高胆固醇血症等有多种疗法可用的情况下，监管机构可能会更犹豫是否批准该技术。
公报：这与心血管疾病治疗领域的广泛契合度如何?
O&ruo;DONOGHUE：它为不同类型心血管疾病的潜在治疗开辟了新的前景。目前正在热门探索的一个领域是一种称为淀粉样的疾病，它是一种可以沉积在心脏中、导致心力衰竭的蛋白质。目前，治疗方法很少。
还有一些具有遗传基础的罕见疾病，基因编辑可能真正带来希望。最终，我们必须看看科学将我们引向何方，但当过去被认为是科幻小说的东西慢慢进入黄金时段时，这是令人兴奋的
